Рене, молода людина знатного роду, поселяється у французькій колонії в нетрях Луїзіани, серед індіанського племені начезов. Минуле його оповите таємницею. Схильність Рене до меланхолії змушує його уникати суспільства людей. Виняток становлять лише його прийомний батько, сліпий старець Шактас, і місіонер форту Розалі батько Суель. Марно, проте, вони намагаються дізнатися у Рене причини його добровільного втечі. Протягом декількох років Рене приховує свою таємницю. Коли ж, отримавши якийсь лист, він став уникати обох своїх старих друзів, вони переконали його відкрити їм свою душу.
На березі Міссісіпі Рене вирішує нарешті почати свою розповідь. «Яким жалюгідним здасться вам моє вічне занепокоєння!» - каже батькові Суель і Шактасу Рене, «молода людина, позбавлений сили і доблесті, що відроджуються свої страждання в самому собі» і скаржиться тільки на біди, які він сам собі завдавав.
Його народження коштувало життя матері. Він виховувався далеко від батьківського даху і рано проявив гарячність натури і нерівність характеру. Рене почувається вільно тільки в суспільстві сестри Амелі, з якою тісними і ніжними узами його пов'язує схожість характерів і смаків. Їх об'єднує також якась печаль, що таїться в глибині серця, властивість, дароване Богом.
Батько Рене вмирає на його руках, і молода людина, вперше відчувши подих смерті, замислюється про безсмертя душі. Перед Рене відкриваються оманливі дороги життя, але він не може вибрати жодної з них. У неї виникає спокуса сховатися від світу, розмірковуючи про блаженстві монастирського життя. Вічно охоплені тривогою жителі Європи споруджують для себе обителі тиші. Чим більше сум'яття і суєти в людському серці, тим більше тягнуть усамітнення і світ. Але по властивому йому непостійності, Рене змінює свій намір і відправляється в подорож.
Спочатку він відвідує землі зниклих народів, Грецію і Рим, але незабаром йому набридає «ритися в могилах» і відкривати для себе «прах злочинних людей і справ». Йому хочеться знати, більше чи чесноти і менше чи нещасть у живих народів. Особливо старається Рене дізнатися людей мистецтва і тих божественних обранців, що прославляють богів і щастя народів, шанують закони і віру. Але сучасність не вказує йому краси так само, як стародавність не відчиняє істини.
Незабаром Рене повертається на батьківщину. Колись в ранньому дитинстві йому довелося побачити захід великого століття. Тепер він минув. Ніколи ще ні з одним народом не відбувалося зміни настільки дивної і раптової: «височина духу, повага до віри, строгість моралі змінилися спритністю розуму, невір'ям і зіпсованість». Незабаром в своїй вітчизні Рене відчуває себе ще більш самотнім, ніж в інших країнах.
Засмучує його і незрозуміла поведінка сестри Амелі, яка залишила Париж за кілька днів до його приїзду. Рене приймає рішення оселитися в передмісті і жити в повній невідомості.
Спочатку йому приносить задоволення існування людини нікому не відомого і ні від кого не залежить. Йому подобається змішуватися з натовпом - величезної людської пустелею. Але врешті-решт все це стає для нього нестерпним. Він вирішує піти на лоно природи і там закінчити свій життєвий мандрівка.
Рене усвідомлює, що його засуджують за мінливість смаків, звинувачують в тому, що він невпинно мчить повз ціль, якої міг би досягти. Одержимий сліпим потягом, він шукає якогось незвіданого блага, а все завершене не має цінності в його очах. І вчинене самотність, і невпинне споглядання природи призводять Рене в невимовне стан. Він страждає від надлишку життєвих сил і не може заповнити бездонну порожнечу свого існування. То він відчуває стан спокою, то він в сум'ятті. Ні дружні зв'язки, ні спілкування зі світом, ні усамітнення - ніщо Рене не вдалося, все виявилося фатальним. Почуття відрази до життя повертається з новою силою. Жахлива нудьга, як дивна виразка, підточує душу Рене, і він вирішує піти з життя.
Однак необхідно розпорядитися своїм майном, і Рене пише листа сестрі. Амелі відчуває змушений тони цього листа і незабаром замість відповіді приїжджає до нього. Амелі - єдина істота на світі, яке Рене любить. Природа наділила Амелі божественної лагідністю, чарівною і мрійливим розумом, жіночої сором'язливістю, ангельської чистотою і гармонійністю душі. Зустріч брата і сестри приносить їм безмірну радість.
Через деякий час, однак, Рене зауважує, що Амелі починає втрачати сон і здоров'я, часто проливає сльози. Одного разу Рене знаходить адресований йому лист, з якого випливає, що Амелі вирішує назавжди залишити брата і піти в монастир. У цьому поспішному втечу Рене підозрює якусь таємницю, можливо, пристрасну любов, в якій сестра не наважується зізнатися. Він робить останню спробу повернути сестру і приїжджає в Б., в монастир. Відмовляючись прийняти Рене, Амелі дозволяє йому бути присутнім в церкві під час обряду її постригу в черниці. Рене вражений холодної твердістю сестри. Він в розпачі, але змушений підкоритися. Релігія торжествує. Зрізані священним жезлом, падають волосся Амелі. Але, щоб померти для світу, вона повинна пройти ще через могилу. Рене схиляє коліна перед мармуровою плитою, на яку лягає Амелі, і раптово чує її дивні слова: «Боже милосердний <...> благослови всіма дарами твоїми брата, чи не розділяло моєї злочинної пристрасті!» Така жахлива правда, яку відкриває нарешті Рене. Розум його мутиться. Обряд переривається.
Рене відчуває глибоке страждання: він став мимовільною причиною нещастя сестри. Горе для нього тепер - постійний стан. Він приймає нове рішення: залишити Європу. Рене чекає відплиття флоту в Америку. Часто бродить він навколо монастиря, де сховалася Амелі. У листі, отриманому їм перед від'їздом, вона зізнається, що час уже пом'якшує її страждання.
На цьому повість Рене закінчується. Ридаючи, він простягає батькові Суель лист настоятельки монастиря зі звісткою про смерть Амелі, що заразилася небезпечною хворобою в той час, як вона доглядала за іншими черницями. Шактас втішає Рене. Батько Суель, навпаки, дає йому сувору відповідь: Рене не заслуговує жалю, його жалі, в повному розумінні слова, - ніщо. «Не можна вважати себе людиною піднесеної душі тільки тому, що світ тобі здається осоружним». Всякий, кому дано сили, зобов'язаний присвятити їх служінню ближньому. Шактас переконаний, що щастя можна знайти тільки на шляхах, загальних для всіх людей.
Через деякий час Рене гине разом з Шактасом і батьком Суель під час побиття французів і начезов в Луїзіані.
